本年首個諾貝爾獎公布,讓細胞缺氧來治療癌癥

摘要

當人們理解了生物體感知氧氣和調控的通路,就能通過控制其中的變量輔助治療。

北京時間 10 月 7 日下午 5 點 30 分,諾貝爾委員會公布了今年的諾貝爾生理學或醫學獎得主,獎項頒發給來自美、英的三位科學家,以表彰他們對于細胞是怎么感知并適應氧氣變化的發現。他們分別是來自哈佛醫學院達納-法伯癌癥研究所的 William G. Kaelin, Jr.,牛津大學和弗朗西斯·克里克研究所的 Peter J. Ratcliffe,以及美國約翰霍普金斯大學醫學院的 Gregg L. Semenza。他們將平分 900 萬瑞典克朗(約合人民幣 647 萬元)的獎金。

2019 年諾貝爾生理學或醫學獎得主|諾獎官網

早在 2016 年,這三位科學獎就憑借發現了「人與動物對氧氣含量的細胞感知機制」,獲得了素有「諾獎風向標」之稱的拉斯克醫學獎的基礎科學研究獎項。

氧氣對于生物體來說無疑是重要的,但對于生物體細胞是如何適應氧氣高低的,人們卻所知甚少。而剛剛獲獎的三位科學獎,發現了一種關鍵的因子,從而幫助人們更了解生物體應對氧氣變化的機制,最終有望為貧血、心血管疾病和腫瘤等多種疾病開辟新的臨床治療途徑。


氧氣調控的通路

氧氣過高,人會中毒;而當氧氣過低,人又將窒息而死。但生物體內卻有精妙的機制來控制氧氣的平衡,比如說,當檢測到環境氧氣過低,機體便會促進紅細胞的生成,保證氧氣的供應。學界對機體感應氧氣和調控的研究開始于 EPO(促紅細胞生成素)。當人處于低氧環境下,腎臟就會分泌 EPO 刺激骨髓生成新的紅細胞。

那又是什么促使機體分泌 EPO?上世紀 90 年代初,Semenza 和 Ratcliffe 兩位教授就著手研究這個問題。他們發現,如果將 HIF 的 DNA 片段安插在其他基因附近,這些基因在低氧環境下也能具備平衡氧含量的能力。后經發現,這個片段在細胞內調控了一種叫做 HIF-1(缺氧誘導分子)的蛋白質,這種蛋白質由 HIF-1α 和 HIF-1β 組成。他們發現,除了 EPO,HIF-1 在哺乳動物細胞內可以結合并激活涉及代謝調節、血管新生、胚胎發育、免疫和腫瘤等過程的眾多其他基因。

機體感應氧氣和調控示意圖|諾獎官網

但 HIF-1 只有在低氧環境下才激活其他基因,轉到富氧環境下又會被破壞。90 年代,Kaelin 教授正在研究名為希佩爾-林道綜合征(VHL disease)的癌癥綜合征,他在 VHL 腫瘤里發現了較多的 VEGF(能促進血管生成)基因和 EPO。這種腫瘤通常會有很多異常形成的新生血管。1999 年后,他和 Ratcliffe 教授以及更多研究人員證明,VHL 蛋白會結合 HIF-1α,并指導后者降解。而后又發現 VHL 和 HIF-1α 的結合區域有一個脯氨酸,如果移除它,HIF-1α 在富氧狀態下也不會被降解。也就是說,脯氨酸是 HIF-1α 進行調控的關鍵。


為治療提供新思路

這項研究成果除了描述了一個生理過程,還能幫助生物體更適應地球上不同海拔的棲居地,更關鍵的,它還能為醫學研究人員提供一條新的思路。當人們理解了生物體感知氧氣和調控的通路,就能通過控制其中的變量輔助治療。

比如說,VHL 綜合征典型的由不適當的新血管組成,那人們可以研究如果通過降解 HIF-1α 來關閉生成紅細胞和新血管的「開關」。既然能關閉,也能打開,如果能調控這條通路,人們也能促進紅細胞和生成,并通過干擾 HIF-1α 來促進血管生成以治療貧血和循環不暢。

西英格蘭大學研究癌癥生物學的 Alex Greenhough 博士表示,「三位科學家的研究對以血液供應受損為特征的疾病具有重大意義,這些疾病包括乳腺癌、結腸直腸癌和胰腺癌。」

另外,據《衛報》報道,這一發現已經產生了可能治療貧血的藥物。這種藥物通過欺騙人的身體,讓人誤以為自己身處高海拔繼而生成更多攜氧紅細胞。諾貝爾獎委員會則表示,實驗室和制藥公司正在努力開發藥物,這些藥物可以激活或阻斷用于治療疾病的氧氣感應機制。

Ratcliffe 教授|諾獎官推截圖

基于這項發現的研究正在緊鑼密鼓,而科學家似乎也沒打算停下他們的腳步。Ratcliffe 教授在得知自己獲得諾獎時正在桌前忙著他的 EU Synergy Grant 研究基金申請。


獲獎者生平簡介:

Gregg L. Semenza 教授|harberler

Gregg L. Semenza,約翰霍普金斯大學教授,1956 年出生在著名的紐約,本科在哈佛大學學習遺傳學,博士畢業后到約翰霍普金斯大學做博士后,之后成為了該校的教授。2008 年,Semenza 成為了美國國家科學院院士。主攻方向是兒科、放射腫瘤學、生物化學、醫學和腫瘤學。Semenza 因 HIF-1 蛋白的發現而聞名,他的 Google Scholar 引用數接近 14 萬。


Peter J. Ratcliffe 爵士|維基百科

Sir Peter J. Ratcliffe,英國牛津大學教授,生于 1954 年 5 月 14 日。Ratcliffe 先求學于劍橋大學,1978 年畢業后開始在牛津大學展開低氧方面研究。自 2004 年以來一直擔任牛津大學 Nuffield 臨床醫學系主任。2014 年還因提供臨床醫學服務而獲得英國年度榮譽騎士勛章。


William G. Kaelin 教授|WFLA

William G. Kaelin,美國癌癥學家、哈佛醫學院教授。生于 1957 年,1982 年在杜克大學讀完了醫學博士,博士畢業十年后就有了自己名下的實驗室。如今,Kaelin 實驗室主要研究方向為抑癌蛋白的功能,包括視網膜母細胞瘤蛋白(pRB)、腫瘤抑制因子 pVHL 等,使用多種分子和細胞方法了解這些蛋白如何阻止腫瘤生長。這項研究工作的一個長期目標是為開發新的抗癌策略奠定基礎。2010 年,Kaelin 成為了美國國家科學院院士。


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題圖來源:視覺中國

責任編輯:宋德勝

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